第六季回歸時，薩姆和狄恩溫徹斯特兄弟還將從事他們的獵魔旅程，兩兄弟始終被悲劇和血緣所牽絆著，繼續他們危險神聖的使命。接下來的一季，狄恩和薩姆面對的最大敵人：the devil himself。

在天啟狂襲而來之時，兄弟倆和少數跟隨他們的獵人還有反叛的天使castiel，想方設法阻止路西法，拯救地球。最終，他們發現將路西法打回地獄結束天啟的方法——但代價是薩姆的生命。

第六季將是神秘而陰暗的一季。從第五季天啟後，天堂和地獄完全跌落在混亂之中。現在，惡魔、天使和怪物在混亂的地球上遊蕩。離開獵魔工作並且發誓再也不干這行的狄恩又被拖回了他的往日生活——除了從地獄逃出來的薩姆還有誰能把他再拉回去。

兩人重新在一起打擊從地獄逃出來不斷增加的邪惡力量，但很快他們意識到他們不再是過去的自己，他們的關係也不再像從前一樣，沒有什麼像表面上那樣了（到底是什麼樣的呢，糾結中）。